El 25 de mayo de 1938 se inaugura oficialmente el Estadio Monumental, con un partido ante Peñarol de Uruguay, donde River se impuso por 3-1. Este escenario se convertiría en el hogar habitual de la Selección de fútbol de Argentina, como sede de importantes partidos internacionales y campeonatos organizados por CONMEBOL y FIFA. A finales de ese mismo año, el equipo disputó la final de la Copa Sudamericana, tras un empate 3-3 en el partido de ida en el Monumental, perdió la revancha 1-0 frente al Cienciano de Perú. El debut fue Colombia contra Paraguay, el partido fue ganado 1-0 con gol de José Ernesto Díaz. El 21 de diciembre de 2017, se anunció Beñat San José como nuevo entrenador de Universidad Católica por la concesionaria Cruzados SADP. Esa supremacía, llevó al periodista Dante Panzeri a afirmar que River era el Alumni de la era profesional, por el amplio margen de ventaja que obtuvo frente a sus competidores como lo hizo en el amateurismo el recordado club. En ese torneo River venció por 2-1 a Boca Juniors y Labruna marcó su último gol frente al clásico, llegando a 16 en superclásicos oficiales.
El 12 de octubre de 1959 Ángel Labruna, máximo goleador de los Superclásicos con 16 goles, jugó su último partido en el club, donde convirtió un total de 542 goles, 317 de ellos en partidos oficiales, a lo largo de 22 años. River se convierte nuevamente en campeón, destacándose en gran forma Ángel Labruna, el volante central Néstor Rossi y teniendo como capitán al arquero peruano José Soriano. Tras el debut de Félix Loustau en 1942 comendzaria a formarse la famosa y recordada delantera, compuesta por Juan Carlos Muñoz, José Manuel Moreno, Adolfo Pedernera, Ángel Labruna y el mismo Félix Loustau. Disputó 5 copas América, ganando 4 en 1941, 1945, 1946 y 1947 y siendo subcampeón de Uruguay en 1942. La mayoría del plantel millonario participó en aquellas selecciones además de todos sus delanteros también jugaron en la representación nacional Norberto Yácono, Néstor Rossi, Bruno Rodolfi y José Ramos, entre otros.
La influencia de River en esta década se extendió a la selección nacional, en la que sus jugadores fueron protagonistas en las competencias en las que intervino, siendo goleadores del equipo (Moreno en 1942 y Di Stefano en 1947) o elegidos la figura del torneo (Pedernera en 1946 y Moreno en 1947). Argentina en estos años sin campeonatos mundiales por la guerra en Europa, tuvo absoluta supremacía en el fútbol continental. Inicialmente el rescate estuvo a cargo del tercer comandante de Bomberos de Copiapó, Álvaro Urrutia, junto con Integrantes de la brigada de emergencias de minera Carola y la supervisión de la Minera Punta del Cobre que llegó a apoyar las labores de rescate, despliegue que fue supervisado posteriormente por la ministra del Trabajo y Previsión Social, Camila Merino, el subsecretario de Minería, Pablo Wagner, y el director nacional del Servicio Nacional de Geología y Minería (Sernageomin), Alejandro Vío. Este sería el fruto de un proceso de trabajo de inferiores iniciado en la década anterior, sumado a la continuidad de tener a exjugadores del club, con una visión compartida a cargo delars7.com
La única vez entre 1941 y 1949 en la que River terminaría debajo del segundo puesto. A partir de la segunda rueda consiguió un récord de partidos sin derrotas que lo llevó a consagrarse campeón en 1941 En su racha invicta el equipo obtendría esa misma temporada la Copa Ibarguren,la Copa Escobar y la Copa Aldao, obteniendo la cuádruple corona con todos los títulos oficiales nacionales e internacionales en juego. En los últimos 20 años River, había obtenido 11 títulos de liga, sumaría 7 copas nacionales. En 1944, luego de una primera experiencia en 1937, se incorporó definitivamente a los torneos de la Asociación Central de Fútbol (Asociación Nacional de Fútbol Profesional desde 1987), donde es el tercer equipo con más títulos de Primera División fuera de la ciudad de Santiago con tres conquistas, solo superado por Everton y Cobreloa. River recibió la Copa de Oro Eva Perón un título que se le otorgaba a los equipos que ganaran un tricampeonato (tres ligas consecutivas) o cinco torneos alternados.